父源性H3K27me3等位基因可跨代遗传文 献 导 读染色质从母细胞向子细胞的传递保持了细胞特异性转录状态，从而通过细胞分裂保持了细胞身份，支撑这一进程的机制尚未完全理解染色质状态在精子和卵母细胞跨代传递基因表达信息中所起的作用也尚未清楚。
2022年9月，来自加州大学的Susan Strome教授及其团队，在国际权威期刊PNAS在线发表题为“Sperm-inherited H3K27me3 epialleles are transmitted transgenerationally in cis”的研究论文，揭示了H3K27me3标记可以作为精子将基因上调模式传递给子代的表观遗传载体。
01研究GMG招商合伙人背景表观遗传领域的一个主要挑战是证明精子或卵母细胞中携带的亲本表观基因组的变化与后代基因表达和发育的变化之间的因果关系表观遗传信息可以以不同的形式携带1DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA(ncRNA)是研究最多的三种表观遗传载体。
2传递到胚胎后，DNA甲基化和组蛋白修饰位于它们调节转录的位点，因此被称为顺式表观遗传调节剂3相反，ncRNA可以通过核质扩散并影响多个基因组位点的转录，因此被称为反式表观遗传调节因子4本文通过秀丽隐杆线虫模型，发现具有抑制性组蛋白标记H3K27me3不同状态的亲本等位基因可以在后代的种系中实现不同的转录输出，表明在配子基因组上遗传的组蛋白修饰或“标记”直接影响顺GMG招商合伙人式后代转录。
02研究思路和实验结果1. 父源K27me3缺失的子代体细胞和生殖细胞父源性的等位基因上调表达作者将野生型母亲与缺乏PRC2关键成分的父亲交配，PRC2是产生H3K27me3的酶，获得继承H3K27me3-的精子基因组的F1线虫（K27me3 M+P−），并且通过单核苷酸多态性 (SNP)区分精源性还是卵源性等位基因。
通过比较K27me3 M+P- F1成年雌雄同体卵子生殖系、成年雄性生精生殖系和幼虫体细胞三种不同组织中差异表达的基因，发现不同的F1组织有选择性地上调精子等位基因再对每种组织差异表达最明显的300个上调基因用CUT&RUN分析H3K27me3和活性标记H3K36meGMG招商合伙人3分布情况，发现绝大多数上调基因富集了具有抑制性H3K27me3。
这表明H3K27me3M+P−F1不同组织选择性地上调精子等位基因（图1）
图1：父源K27me3缺失的子代体细胞和生殖细胞父源性的等位基因上调表达2. 父源K27me3缺失的子代父源性等位基因以组织特异性背景上调表达进一步对不同组织中上调表达的基因分析发现，体细胞和生殖细胞之间上调基因几乎没有重叠。
雌雄同体卵子主要上调神经元特异性基因和一些肌肉特异性基因，而雄性生殖细胞上调肠道特异性基因，这些在生殖细胞中上调的基因均未在体细胞中上调表达雌雄同体卵子中上调的基因富含精子发生基因，而在K27me3 M+P-雄性生精生殖系中上调的基因GMG招商合伙人富含卵子发生基因。
这表明H3K27me3的配子遗传模式对各种后代组织中的基因表达模式有不同的影响，遗传的H3K27me3标记对于防止体细胞和生殖细胞性别不当基因的转录很重要（图2）
图2：父源K27me3缺失的子代父源性等位基因以组织特异性背景上调表达3. 父源K27me3缺失的子代生殖细胞中上调的基因保持父源等位基因K27me3缺失状态为了确定H3K27me3在F1的分布，对野生型F1雌雄同体生殖细胞进行CUT&RUN分析发现，H3K27me3在沉默基因上富集，而代表活跃转录状态的三甲基化H3K36me3在表达基因上富集。
为了确定K27me3 M+P-雌雄同体个体中父源性等位基因H3K27meGMG招商合伙人3的分布情况，进行包含等位基因特异性SNP的CUT&RUN分析发现生殖细胞中上调的基因仍然缺乏H3K27me3，而未上调的基因已获得了H3K27me3，而且这些缺乏H3K27me3的基因或富含H3K27me3的基因均为父源性。
为了进一步评估基因表达变化是否与组蛋白标记的变化一致，研究者们进一步分析K27me3 M+P-F1和野生型雌雄同体生殖细胞中H3K27me3和 H3K36me3变化的差异基因，发现与野生型相比，上调基因在突变体F1中H3K36me3水平增加，H3K27me3水平降低，下调基因则相反。
上调基因上H3K36me3的增加和H3K27me3的减少都反映了向常染色质状态转变，而下调GMG招商合伙人基因的相反变化反映了向异染色质状态的转变为了确定转录水平的等位基因特异性变化是否与染色质状态变化相关，他们利用等位基因特异性 SNP的转录物和CUT&RUN分析，发现上调的基因主要来自于父本，而下调的基因母本和父本都有。
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H3K27me3和H3K36me3的状态也与转录水平一致这表明改变的染色质和转录状态可以传递给下一代并影响基因表达（图3）
图3：父源K27me3缺失的子代生殖细胞中上调的基因保持父源等位基因K27me3缺失状态4. 父源K27me3缺失的线虫传递父源等位基因H3K27me3缺失以及上调状态可以隔代遗传为了确定缺失的精子基因组是否可跨代遗传，作者利用K27meGMG招商合伙人3 M+P−F1雌雄同体自体繁育出的K27me3 GM+GP-F2，通过比较F1差异表达基因的染色质修饰情况与F2染色体修饰情况，发现非常相似。
再通过CUT＆RUN比较F2差异表达的基因来源，与F1的情况类似，上调的基因为父源性等位基因，且缺失H3K27me3，富含H3K36me3这表明无论是在F1的精子还是卵子中重新包装，父本等位基因H3K27me3缺失的状态在下一代中得以维持，并继续使这些等位基因对转录上调敏感（图4）。
图4：父源K27me3缺失的线虫传递父源等位基因H3K27me3缺失以及上调状态可以隔代遗传03总结与分析父母表观基因组如何影响子代的发育和健康尚不清楚本研究使用模式生物秀GMG招商合伙人丽隐杆线虫来阐明精子遗传的组蛋白标记在塑造后代基因表达中的作用。
结果发现，精子基因组中保守抑制标记H3K27me3的缺失，导致后代体细胞和生殖系组织中精子等位基因以组织特异性的方式上调此外还发现精子遗传的基因标记和基因上调模式被传递给了后代，证明H3K27me3标记可以作为秀丽隐杆线虫真正的跨代遗传表观遗传载体。
这项研究与此前哺乳动物细胞中的研究结果相互印证，揭示了线虫与哺乳动物之间基于染色质调节的保守机制5原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2209471119?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossGMG招商合伙人ref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed。
小编：林婷婷参考文献1.A. Rechtsteiner et al., The histone H3K36 methyltransferase MES-4 acts epigenetically to transmit the memory of germline gene expression to progeny. PLoS Genet. 6, e1001091 (2010).
2.M. H. Fitz-James, G. Cavalli, Molecular mechanisms of transgenerationaGMG招商合伙人l epigenetic inheritance. Nat. Rev. Genet. 23, 325–341 (2022).
3.K. Gapp et al., Implication of sperm RNAs in transgenerational inheritance of the effects of early trauma in mice. Nat. Neurosci. 17, 667–669 (2014).
4.Q. Chen et al., Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquirGMG招商合伙人ed metabolic disorder. Science 351, 397–400 (2016).
5.D. Holoch et al., A cis-acting mechanism mediates transcriptional memory at Polycomb target genes in mammals. Nat. Genet. 53, 1686–1697 (2021).
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